Maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative du tissu cérébral qui entraîne la perte progressive et irréversible des fonctions mentales et notamment de la mémoire. Elle fut initialement décrite par le médecin allemand Aloïs Alzheimer (1864-1915).

Principale cause de démence chez les personnes âgées, elle touche environ 26 millions de personnes dans le monde et vraisemblablement quatre fois plus d'ici 2050. Généralement diagnostiquée à partir de l'âge de 65 ans, les premiers signes de la maladie d'Alzheimer sont souvent confondus avec les aspects normaux de la sénescence ou d'autres pathologies neurologiques comme la démence vasculaire ce qui fit qu'elle fut sous-diagnostiquée jusque dans les années 1960. Elle est aujourd'hui reconnue comme l'une des maladies les plus coûteuses aux économies des pays développés.

Comparaison des examens d'IRM cérébrale d'un sujet normal (à droite) et d'un sujet atteint de la maladie d'Alzheimer (à gauche).

Le diagnostic de la maladie repose essentiellement sur des tests neuropsychologiques et sur la mise en évidence d'une atrophie corticale qui touche d'abord le lobe temporal interne et notamment l'hippocampe, régions importantes pour la mémoire. Les premiers symptômes consistent en des pertes de souvenir (amnésie) qui se manifestent initialement par des distractions mineures qui s'accentuent avec la progression de la maladie, tandis que les souvenirs plus anciens sont relativement préservés. L'atteinte neurologique s'étend par la suite aux cortex associatifs frontaux et temporo-pariétaux, se traduisant par des troubles cognitifs plus sévères (confusions, troubles de l'humeur et des émotions, des fonctions exécutives et du langage) allant jusqu'à la perte des fonctions autonomes et la mort. La vitesse et l'évolution de la maladie sont variables d'un individu à l'autre rendant difficile tout pronostic précis, ainsi l'espérance de vie varie de 3 à 8 ans selon l'âge du patient au moment du diagnostic. Les changements psychologiques induits par la maladie influent sur les qualités humaines essentielles et pour cette raison la maladie d'Alzheimer est quelquefois décrite comme une maladie où les victimes subissent la perte de qualités qui forment l'essence de l'existence humaine.

À l'heure actuelle, il n'existe pas de traitement efficace contre la progression de la maladie. Les interventions proposées sont principalement d'ordre palliatif et n'ont qu'un effet limité sur les symptômes. Étant donné la prévalence de la maladie, un important effort est mené par l'industrie pharmaceutique pour découvrir un médicament qui permettrait de stopper le processus neurodégénératif. La principale piste de recherche vise à s'attaquer aux plaques amyloïdes qui se forment entre les neurones au cours de la maladie et aux agrégats de protéines tau formant les dégénérescences neurofibrillaires à l'intérieur des neurones.

Bien que les causes exactes de la maladie d'Alzheimer restent encore mal connues, on suppose que des facteurs génétiques et environnementaux contribuent à son apparition et à son développement. Des mutations génétiques ont été identifiées dans les cas familiaux à début précoce qui représentent moins de 5% des patients atteints par la maladie d'Alzheimer. Pour la forme la plus courante, dite « sporadique », les allèles de plusieurs gènes (codant notamment pour l'apolipoprotéine E) augmentent le risque de développer la maladie. Alors que l'hygiène de vie joue un rôle avéré dans le risque d'apparition et de progression de la maladie, diverses études épidémiologiques et toxicologiques ont aussi mis en exergue des facteurs de risques environnementaux tels que la présence de métaux comme l'aluminium dans l'environnement, tout particulièrement sous forme hydrique ( Henri Pézerat, André Picot et l'étude Paquid menée par l'Inserm dans 75 communes française). Evoquant le doute, les autorités sanitaires et politique (conférence de presse du ministère de la Santé, 14 octobre 1998)n'ont pas encore décidé de réduire les normes applicables aux taux d'aluminium dans l'eau de consommation. De même, ont été soulevés le problème de l'exposition à des solvants ou aux champs électromagnétiques ou encore le contact avec les métaux lourds (notamment le mercure des amalgames dentaires). Mais, à l'heure actuelle, la communauté médico-scientifique ne s'accorde pas sur l'interprétation des résultats de recherche.

Historique

Aloïs Alzheimer (1864-1915) est un médecin psychiatre et un neuropathologiste allemand du début du XXe siècle qui étudia le cerveau des personnes atteintes de démence, grâce à une nouvelle technique de coloration à l'aniline et des imprégnations argentiques.

En 1907, Aloïs Alzheimer décrivit pour la première fois les altérations anatomiques observées sur le cerveau d'une patiente de 51 ans, Auguste D. Atteinte de démence, elle présentait également des hallucinations visuelles et des troubles de l'orientation. En 1911, Alzheimer découvrait un cas identique à celui d'Auguste D.

C'est le psychiatre Emil Kraepelin qui proposa que la maladie porte le nom d'Alzheimer, du nom de son découvreur.

L'après-baby-boom (ou papy-boom), la maitrise de la fécondité et le progrès médical conduisent les sociétés à devoir vivre une période où les personnes âgées seront très nombreuses. Cette maladie fait donc l'objet d'une attention particulière, dont en France avec l'observatoire national sur la recherche sur la maladie d'Alzheimer (ONRA).

En 2009, la maladie d'Alzheimer explique plus de la moitié des cas de démence de la personne âgée dans les pays riches.

Épidémiologie

On distingue deux formes de la maladie d'Alzheimer : la forme « familiale », plus précoce, qui a, au moins en partie, une origine génétique, et la forme dite « sporadique » qui est la forme la plus répandue de la maladie. Le facteur de risque pour cette dernière forme augmente fortement avec l'âge ce qui en fait, à l'échelle mondiale, la troisième cause d'invalidité pour les plus de 60 ans (après les atteintes de la moelle épinière et les cancers en phase terminale) avec une prévalence de l'ordre de 4 à 6% à cet âge. Ces chiffres proviennent essentiellement des études épidémiologiques effectués dans les pays développés, en effet bien que cette maladie s'observe sur tous les continents, elle est bien caractérisée dans les pays en voie de développement où l'espérance de vie est souvent plus courte et les enquêtes épidémiologiques plus rares. La maladie d'Alzheimer est donc considérée comme une pandémie.

À part l'âge, les autres facteurs de risque de la maladie sont mal connus et les chercheurs se tournent de plus en plus vers la recherche de causes environnementales.

En effet :

-L’incidence - aux mêmes âges - est (sauf au Japon, et moindrement en Amérique Centrale et du Sud) toujours plus forte dans les pays riches qu'ailleurs.
-Ceci est vrai pour les populations urbaines supposées plus exposées aux pollutions, mais aussi pour les populations rurales (qui par exemple en Inde développent 5,4 fois moins d'Alzheimer qu'en (Pennsylvanie). De même les afro-américains vivant aux États-Unis sont-ils beaucoup plus touchés que les Yorubas du Niger (Des chercheurs ont comparé l'incidence de MA dans une population Yoruba du Niger et chez des afro-américains génétiquement proches (fréquence comparable (26 à 29%) et élevée d'allèles APOE47, mais le risque de MA pour ces individus est deux fois moindre au Niger(1,15%) qu'en Amérique du Nord (2,52%)(à âge égal), ce qui plaide aussi pour une cause environnementale, au moins dans 50 % des cas).
-Cette maladie est plus rare en Asie (alors que la population chinoise connait aussi un vieillissement important suite à la politique de contrôle de la natalité soutenue par son gouvernement depuis les années 1960). Le Japon est une exception pour les pays industrialisés et riches. La prévalence de la maladie y est presque 10 fois plus faible qu'en France.
-un Japonais vivant à Hawaï ou aux États-Unis voit son niveau de risque augmenter (5,4% pour les Japonais d’Hawaii) et se rapprocher de celui d'un américain moyen, d'un caucasien ou européen).
-De même 5,7% des japonais ayant émigré au Brésil a après quelques décennies le même risque de développer la maladie qu'un brésilien moyen.
-Au Japon, l'Alzheimer est rare, mais la démence vasculaire est - comme aux USA - très élevée, probablement en raison d'un consommation trop importante de sel. Cette maladie diminue au Japon grâce à la prévention et à une prise en charge plus efficace de l'hypertension. L'exception japonaise pourrait être expliquée que suite à la catastrophe de Minamata et de Niigata au Japon, le mercure a été banni de nombreux usages et notamment des amalgames dentaires. Le fait que cette maladie n'ait pas progressé au Japon, alors qu'on y a aussi constaté une augmentation des caries induites par la nourriture industrielle, les sucreries et boissons gazeuses sucrées suggère que le mercure serait bien en cause, et non le sucre, ou un phénomène infectieux lié à la carie elle-même. L'espérance de vie en bonne santé y est par ailleurs parmi les meilleures au monde, ce qui n'est pas le cas en France ou Belgique par exemple. L'espérance de vie est aussi la plus élevée au monde pour les japonaises).
-La recherche n'a que peu exploré la piste d'un éventuel lien entre mercure dentaire et Alzheimer, mais de nombreux indices plaident pour une relation causale.

Le mercure comme cause possible pour les cas "non-familiaux" ?

Pour les cas n'ayant pas d'origine génétique, un nombre croissant d'indices désignent le mercure comme cause possible ;

-Ce mercure aurait pour principale origine les plombages dentaires : L’OMS considère que le mercure-vapeur émises par les amalgames dentaires est la 1re source d’exposition mercurielle des populations occidentales.

Les amalgames perdent environ 50 % de leur mercure (soit 1/2 gramme environ par amalgame), en 10 ans, avant stabilisation, et de nombreuses études récentes ont confirmé que le taux de mercure du cerveau est corrélé au nombre d’amalgames.
Une revue (monographie) des connaissances et études récentes, faite par J. Mutter montre une grande cohérence des études disponibles, et une étude suédoise récente laisse penser que les dentistes et leurs assistant(e)s sont effectivement 2 à 3 fois plus touchés par un type de cancer du cerveau (gliome), rare et pouvant être ici relié au mercure. Boyd Haley et ses collègues (Université du Kentucky) ont récemment montré comment le mercure induit une neurodégénérescence caractéristique de la MA, suite à une exposition chronique à de faibles doses de mercure-vapeur.

-Une étude (de faible puissance statistique et portant sur des vétérans de l'US Army) avait en 1993 mis en évidence un taux 7 à 8 fois plus élevé de caries racinaires chez les victimes de maladie d'Alzheimer par rapport à un groupe témoin (apparié pour l’âge et le niveau d’éducation). Par ailleurs le nombre de plombages dentaires est bien corrélé au taux de mercure mesuré dans le cerveau et c'est le mercure inhalé qui passe le mieux et plus directement au travers des poumons et qu'il est facilement stocké dans le cerveau qu'il gagne aisément grâce à sa lipophilie partielle. Ce sont les cellules gliales qui le stockent durablement, pour des dizaines d'années, sous forme d'un complexe insoluble soufré de cations mercuriques (Hg2+), après qu'il y ait été oxydé par le peroxyde d’hydrogène dans une réaction catalysée par une catalase (la peroxydase). Il peut alors exercer son activité bien connue de neurotoxique.

-En 2006, une étude suédoise montrait que les suédois victimes de la maladie d'Alzheimer avaient plus souvent des problèmes dentaires que les non malades.
Chez le rat de laboratoire exposé à du mercure, on observe des processus de dégénérescence du cerveau, semblables à ceux de la maladie d'Alzheimer. Le cerveau de rats de laboratoire exposés à une dose de mercure-vapeur équivalent à celle de quelques amalgames dentaires, présente les mêmes anomalies moléculaires que celles qu'on observe à l'autopsie de 80 % des cerveaux de patients morts après une M.A. Et la gravité de l'anomalie est bien corrélée au taux de mercure mesuré dans le cerveau.
On mesure un taux de mercure plus élevé dans le cerveau des malades d'Alzheimer, et tout particulièrement dans le noyau basal de Meynert au centre de l'encéphale, là où la dégénérescence neuronale est la plus forte chez les malades.

-Les malades ont presque toujours un taux de mercure sanguin anormalement élevé (2 à 3 fois plus élevé que pour l'échantillon témoin) et le taux sanguin du mercure est plus élevé chez les malades qui ont le plus de protéines β-amyloïdes se déposant dans le cerveau.

-Le mercure et d'autres métaux lourds ont une affinité pour les groupements thiols, or la tubuline possède plusieurs cystéines, un acide aminé possédant une fonction soufrée thiol (indispensable à la polycondensation de cette protéine cytosolique et c'est cette polycondensation qui forme les microtubules rigides, principaux constituants du cytosquelette des neurones, nécessaire au transport axoplasmique qui nourrit le neurone. Les fonctions thiol ont une affinité très élevée pour les cations mercuriques hydrosolubles, elles interviennent d'ailleurs dans les phénomènes naturels de détoxication des métaux lourds.

-In vitro, de faibles doses de mercure inorganique (Hg2+) suffisent à inhiber la production de glutathion par les neuroblastomes (cellules neuronales modifiées), Le glutathion est un tripeptide soufré normalement très présent dans le cerveau qu'il protège en tant que puissant antioxydant du milieu cellulaire. À faible dose, le mercure induit aussi (démontré expérimentalement chez le porc) une hyperphosphorylation des protéines Tau et un dépôt de protéine β-amyloïde, deux caractéristiques de la MA.

-la mélatonine est une hormone essentielle, produite par la glande pinéale (ou épiphyse), synchronisant les biorythmes, mais jouant aussi un rôle antioxydant et protégeant les neurones du mercure. On connaissait l'effet cytotoxique du mercure via le stress oxydatif, mais des chercheurs ont montré dans les années 2000 qu'il augmente aussi la sécrétion de bêta-amyloïde et la phosphrylation des protéines Tau dans les cellules de neuroblastome SHSY5Y. Ils ajoutent que la mélatonine protège bien les neurones contre l’action oxydante des cations mercuriques.

-In vitro, dans une culture de tissu cérébral humain, de très faibles doses de mercure inorganique suffisent à inhiber la phosphorylation de la tubuline par la guanosine-triphosphate (GTP), co-facteur nécessaire à la construction des microtubules, alors que d'autres métaux (même neurotoxiques connus comme le plomb, y compris sous leur forme ionisée) n'ont pas cet effet, pas plus que le fer ou le zinc ou l’aluminium, un temps suspectés.

-Le mercure inhibe la fixation des riboses sur l’adénosine diphosphate (ADP ; co-enzyme nucléotidique de la tubuline), ce qui inhibe la polycondensation de cette protéine , entraînant la formation d’amas neurofibrillaires cytotoxiques.
Des neurones mis en culture dégénèrent quand ils sont exposés à de très faibles doses de mercure inorganique ionisé (Hg2+) avec, dans le même temps, formation d’amas de neurofibrilles. L'Université de médecine de Calgary a produit une vidéomicroscopie qui montre qu'une une dose infime de (10-7 Mol) mercure suffit à mettre à nu une gaine de microtubules, par perte des neurofibrilles qui se dépolymérisent progressivement (Voir la vidéo). Cet effet n’est pas retrouvé avec d’autres métaux neurotoxiques : aluminium, plomb, manganèse.

-Des cultures de cellules souches de neurones ont été exposées à de faibles taux de mercure inorganique : celui-ci y bloque les fonctions de la tubuline, et induit la mort des cellules, par apoptose, ainsi que la formation de protéines connues pour être chaperonnes du stress thermique.

-Des chélateurs (molécules captant les métaux) associés à des antioxydants permettent une solubilisation de la protéine β-amyloïde (PbA). C'est un indice de plus en faveur d'une responsabilité du mercure dans l'accumulation de cette protéine pathogène. Un métabolisme anormal (homéostasie cellulaire perturbée) de deux autres cations métalliques (cuivre et zinc, nécessaires au fonctionnement du cerveau) serait également associé à l'apparition des plaques amyloïdes. Débarrasser le cerveau de ses excès de certains métaux pourrait être une piste thérapeutique contre la MA.

-In vitro, le mercure interagit négativement avec le glutamate (neuromédiateur excitateur) dont il perturbe la synthèse et le transport. Or le glutamate est essentiel pour le cerveau et la mémoire, mais ne doit pas être présent en excès. Dans la fente synaptique, les cations mercuriques (à dose micromolaire, 10-6 Mol), freinent la capture du glutamate par les astrocytes, en se fixant sur les fonctions thiols des transporteurs protéiques du glutamate. Le glutamate s'accumule et devient hyperexcitant, au point de tuer les cellules nerveuses.

-In vivo, le liquide cérébrospinal des M.A contient toujours un taux anormalement élevé de glutamine-synthétase (GS), ce qui peut être dû au fait que le mercure inorganique freine l’activité de la GS dans les astrocytes bien plus efficacement que le cation méthylmercure (...avec une relation dose-dépendante, et même à très faible dose puisque 5 μM de mercure inorganique durant 6 heures suffisent à diminuer de 74% l’activité de la GS). Le mercure, en augmentant le taux de glutamate excitotoxique peut entrainer la lyse d'astrocytes.

-Le taux d'adénosine triphosphate (ATP) des cellules neuronales est en outre piloté par une enzyme (la créatine kinase, ou CK), qui est également vulnérable aux cations mercuriques car possédant un grand nombre de fonctions thiols. Or on constate aussi un taux anormalement bas de cette enzyme dans les zones du cerveau les plus affectées par la MA.

-L'effet toxique du mercure est aggravé chez les personnes génétiquement moins aptes à sa détoxication. Or, cette susceptibilité génétique au mercure (liée au polymorphisme du gène de l’apolipoprotéine E ou APOE) est corrélée à un risque beaucoup plus élevé de développer une MA, et de la développer plus jeune. Un trouble cognitif léger a aussi plus de valeur prédictive chez ces derniers. Ce gène APOE existe sous 3 formes (allèles APOE2, APOE3 et APO4).

L'APOE 2 est plutôt protecteur, alors que l'APOE4 expose au risque maximal (y compris pour l'âge). Par exemple, un caucasien homozygote pour APOE2 a 25 fois moins de risques de MA que son homologue homozygote pour APOE4 (OR =0,6 vs 14,9). C'est un argument de plus en faveur de la responsabilité du mercure.

Facteurs de risque

-l'âge essentiellement (supérieur à 65 ans),
-vivre dans un pays développé et industrialisé
-antécédents familiaux de maladie d'Alzheimer, ou existence de mutations spécifiques (préséniline, APP),
-l'isoforme 4 de l'apolipoprotéine E (rarement recherché)
-antécédents personnels de dépression, de chocs à la boîte cranienne (traumatisme crânien, coups, secousses importantes..), d'exposition au mercure en particulier dentaire. Il a été question que l'exposition à l'aluminium soit aussi en cause, mais cette hypothèse est en déclin et a toujours été controversée,
-un régime pauvre en acides gras polyinsaturés oméga-3 et riche en acides gras saturés56,
-la consommation d'alcool en quantité modérée serait un facteur protecteur (effet indirect controversé),
-l'ivresse, même légère, est par contre un facteur de risque avéré.

Traitement

Actuellement, il n’existe aucun traitement guérissant la maladie d'Alzheimer, ni même permettant de stopper son évolution. Quelques médicaments peuvent au moins apparemment retarder l'évolution de la maladie en atténuant les pertes de mémoires, du langage et du raisonnement. L'efficacité de ces médicaments (anticholinestérasiques et mémantine) a été établie par des essais en double aveugle contre placebo. Ils n'ont pas d'effet immédiat, mais après 3 à 6 mois d'utilisation, les patients qui ont reçu le traitement ont des fonctions cognitives et une autonomie meilleures que les patients qui ont reçu le placebo. Autrement dit, avec ces traitements, le déclin fonctionnel est retardé. Ces effets sont perceptibles dans la vie quotidienne par l'entourage des patients. Les médicaments anticholinestérasiques ont des effets secondaires, surtout de type digstif (nausées et vomissement. Certains induiraient une surmortalité cardiovasculaire et des tremblements et/ou une aggravation de symptômes parkinsoniens) ce qui a été à l'origine de controverses portant notamment sur leur justification économique. Néanmoins, les organismes d'expertise les plus sérieux reconnaissent leur intérêt . Les grandes agences de santé, en particulier en France, la Haute Autorité de Santé, recommandent leur utilisation dans la maladie d'Alzheimer.

L'approche non médicamenteuse est une dimension importante de la prise en charge. De nombreuses approches, très diverses sont proposées. Peu nombreuses sont celles dont l'efficacité est réellement documentée par des études scientifique. La rééducation / stimulation cognitive a un effet modeste qui disparait à l'arrêt. Les thérapies occupationnelles, visant à stimuler l'attention des malades, ont une certaine efficacité. Les interventions envers les aidants familiaux des patients semblent capables de retarder l'entrée en institution gériatrique, en particulier les interventions d'un type éducatif.